Conférence magistrale du Grand Prix scientifique 2023

Each cell of the body has a molecular machinery that allows them to adapt their function to the daily cycles. These so-called “circadian rhythms” ensure that every organ, and the organism, anticipates and adapts to changes in the environment occurring throughout the day.

Circadian originates from the Latin words “circa diem”, meaning approximately 24 hours and is strongly influenced by the light/dark cycle, which is most obvious in sleep-wake cycles. Many other biological functions such as behavior, metabolic function, cardiovascular, endocrine, digestive and immune systems are under the control of the circadian system. It was previously unknown whether the auditory system would also be influenced by circadian rhythms.

We discovered that the peripheral auditory system, the cochlea, is regulated by a molecular circadian clock, which opened an exceptional opportunity for understanding unique features of the auditory system that were previously unknown. A robust molecular circadian clock machinery including the core clock genes was identified in the cochlea. Using bulk RNAseq, we identified 7211 genes (49%) in the cochlea that have circadian expression and a large proportion of these regulate cell signaling, hormone secretion, and inflammation and many of these genes show peak expression at nighttime, a finding that can only be determined when performing experiments around the clock.

In search for a functional response of the cochlear clock, we found that the same noise exposure applied during nighttime in mice causes greater pathophysiological and morphological consequences than daytime exposure. The results are, for example, important for shift workers in noisy environments, flight crews that travel quickly across time zones and people visiting concerts and discos with high noise levels.

In addition, the administration of cisplatin, a common anti-cancer drug, caused greater damage to the auditory synapse when delivered at nighttime. Thus, in humans, the inappropriate timing of drug administration may cause more damage to the ear than anticipated. This groundwork enabled us to discover that two different drugs, namely dexamethasone (a synthetic steroid) and dihydroxyflavone (a TrkB receptor agonist), were not equally effective at different times of the day. Thus, considering circadian factors is essential not only when investigating fundamental mechanisms of hearing, but also for developing pharmacological interventions.

In fact, the importance of circadian biology has rarely been considered in pre-clinical studies in other fields, and even less when translating basic research findings to the bedside. Circadian biology is becoming a critical factor for improving drug efficacy and diminishing drug toxicity. These fundamental discoveries open an entirely new field of research, namely “chronopharmacology”, which findings may pave the way for optimized treatments against hearing loss.

Chaque cellule de l'organisme possède une machinerie moléculaire qui lui permet d'adapter son fonctionnement aux cycles journaliers. Ces rythmes appelés « circadiens » permettent à chaque organe et à l'organisme d'anticiper et de s'adapter aux changements de l'environnement tout au long de la journée. Le terme « circadien » vient des mots latins "circa diem", qui signifie "environ 24 heures".

Un rythme circadien est fortement influencé par la lumière et l’obscurité. L’exemple le plus connu est le cycle de sommeil/éveil. De nombreuses autres fonctions biologiques, comme le comportement, la fonction métabolique, les systèmes cardiovasculaire, endocrinien, digestif et immunitaire, sont sous le contrôle du système circadien.

Jusqu'à présent, nous ignorions si le système auditif pouvait également être influencé par les rythmes circadiens. Nous avons mis en évidence une horloge circadienne moléculaire qui régule le système auditif périphérique, la cochlée. Cette découverte constitue une opportunité exceptionnelle pour comprendre les caractéristiques uniques du système auditif auparavant inconnues.

Notre travail a permis d’identifier la machinerie robuste et les gènes majeurs liés à l’horloge circadienne moléculaire de la cochlée. En utilisant la technologie de séquençage ARN appelée RNA-Seq sur la cochlée, nous avons identifié 7211 gènes dont l’expression est circadienne, soit 49% des gènes de la cochlée. Une grande partie d'entre eux régulent la signalisation cellulaire, la sécrétion d'hormones et l'inflammation. Beaucoup de ces gènes montrent un pic d'expression la nuit, un résultat qui ne peut être découvert qu'en conduisant des expérimentations sur 24h.

En explorant la fonction de cette horloge cochléaire, nous avons révélé que l’exposition de souris au bruit la nuit entraîne des conséquences physiopathologiques et morphologiques plus importantes qu’une même exposition en journée. Ces résultats sont importants, par exemple, pour les travailleurs en horaires décalés dans des environnements bruyants, pour les équipages de vol changeant de fuseaux horaires et pour les personnes assistant à des concerts ou allant en discothèque où le niveau de bruit est élevé.

Par ailleurs, l'administration de cisplatine, un médicament anticancéreux courant, cause des dommages plus importants au niveau des synapses auditives lorsqu'elle a eu lieu la nuit. Ainsi, chez l'homme, l'administration d'un médicament à un moment inapproprié peut causer plus de dommages à l'oreille que prévu. Ce travail de fond nous a permis de découvrir que deux médicaments différents, la dexaméthasone (un stéroïde synthétique) et la dihydroxyflavone (un agoniste du récepteur TrkB), n'ont pas la même efficacité à différents moments de la journée. Il est essentiel de tenir compte des facteurs circadiens, non seulement pour étudier les mécanismes fondamentaux de l'audition, mais aussi pour mettre au point des interventions pharmacologiques.

L'importance de la biologie circadienne a rarement été prise en compte dans les études précliniques dans d'autres domaines, et encore moins lors de la transposition des résultats de la recherche fondamentale au chevet des patients. La biologie circadienne devient un facteur critique pour l'amélioration de l'efficacité et la diminution de la toxicité des médicaments. Ces découvertes fondamentales ouvrent un champ de recherche entièrement nouveau, à savoir la "chronopharmacologie", dont les résultats pourraient ouvrir la voie à des traitements optimisés contre la perte auditive.